Nghiên cứu mới đánh dấu một bước tiến lớn trong việc hé lộ cách cấu trúc ba chiều của DNA ảnh hưởng tới cách cơ thể con người vận hành.
Trong nỗ lực hiểu rõ hơn mối liên hệ giữa hình dạng vật lý của DNA và sinh học con người, các nhà khoa học tại Đại học Northwestern, phối hợp cùng Dự án 4D Nucleome, đã xây dựng được những bản đồ toàn diện nhất từ trước tới nay về cách bộ gene được tổ chức trong không gian ba chiều và biến đổi theo thời gian. Công trình này vừa được công bố trên tạp chí khoa học uy tín Nature.
Nghiên cứu dựa trên các thí nghiệm thực hiện trên tế bào gốc phôi người và tế bào nguyên bào sợi, mang lại cái nhìn rộng lớn về cách các gene tương tác với nhau, cuộn gấp thành những cấu trúc phức tạp và liên tục thay đổi vị trí khi tế bào thực hiện các chức năng bình thường cũng như phân chia. Công trình do Giáo sư Feng Yue, chuyên ngành Y học Phân tử tại Khoa Hóa sinh và Di truyền Phân tử của Đại học Northwestern, đồng dẫn dắt.
Theo Giáo sư Yue, việc hiểu được cách bộ gene gấp nếp và tái tổ chức trong không gian ba chiều là yếu tố then chốt để giải mã cách tế bào hoạt động. Những bản đồ này mang lại góc nhìn chưa từng có về cách cấu trúc của bộ gene góp phần điều hòa hoạt động của các gene theo cả không gian lẫn thời gian.
Bên trong nhân tế bào, DNA không tồn tại dưới dạng một sợi thẳng đơn giản. Thay vào đó, nó cuộn lại thành các vòng lặp và vùng cấu trúc riêng biệt, giúp những đoạn gene ở rất xa nhau trên chuỗi DNA có thể tiếp xúc gần. Chính cách sắp xếp vật lý này đóng vai trò kiểm soát gene nào được bật hay tắt, từ đó ảnh hưởng tới quá trình phát triển, định danh tế bào và sự hình thành bệnh tật.
Xây dựng bộ dữ liệu gene 4D thống nhất
Để nghiên cứu mức độ phức tạp này, nhóm của Giáo sư Yue cùng các cộng sự quốc tế đã sử dụng hàng loạt công nghệ phân tích gene khác nhau trên tế bào gốc phôi người và nguyên bào sợi, nhằm tạo ra một bộ dữ liệu thống nhất về cấu trúc gene 4D.
Kết quả cho thấy, trong mỗi loại tế bào có hơn 140.000 vòng lặp nhiễm sắc chất, đồng thời xác định rõ các yếu tố neo giữ những vòng lặp này và vai trò của chúng trong việc điều hòa gene. Nhóm nghiên cứu cũng phân loại chi tiết các miền nhiễm sắc thể và vị trí của chúng bên trong nhân tế bào, đồng thời xây dựng được các mô hình 3D có độ phân giải cao cho toàn bộ bộ gene ở cấp độ từng tế bào đơn lẻ. Những mô hình này cho thấy vị trí của từng gene so với các gene lân cận và các yếu tố điều hòa.
Những bản đồ này hé lộ rằng kiến trúc bộ gene có thể khác nhau giữa các tế bào, và những khác biệt đó liên quan chặt chẽ tới các quá trình sinh học thiết yếu như phiên mã và sao chép DNA.
Đánh giá công nghệ và dự đoán cách gene gấp nếp
Do không có một công nghệ đơn lẻ nào có thể nắm bắt đầy đủ cấu trúc 4D của bộ gene, nghiên cứu cũng tiến hành đánh giá điểm mạnh và hạn chế của từng phương pháp. Thông qua việc so sánh và kiểm chứng trên diện rộng, nhóm nghiên cứu xác định được công cụ nào phù hợp nhất để phát hiện vòng lặp, ranh giới miền nhiễm sắc thể hay những thay đổi tinh vi trong vị trí của gene bên trong nhân tế bào. Điều này tạo ra một “bản đồ chỉ dẫn” cho các nhà khoa học khác khi theo đuổi những câu hỏi tương tự trong tương lai.
Đáng chú ý hơn, nhóm nghiên cứu còn phát triển các công cụ tính toán có khả năng dự đoán cách bộ gene sẽ gấp nếp chỉ dựa trên trình tự DNA. Nhờ đó, các nhà khoa học trong tương lai có thể ước tính xem các biến thể di truyền, bao gồm những biến thể liên quan đến bệnh tật, sẽ làm thay đổi kiến trúc gene 3D ra sao mà không cần tiến hành các thí nghiệm phức tạp.
Theo Giáo sư Yue, bước tiến này có thể đẩy nhanh quá trình phát hiện các đột biến gây bệnh và làm sáng tỏ những cơ chế di truyền trước đây còn ẩn giấu phía sau các rối loạn di truyền.
Ông nhấn mạnh rằng phần lớn các biến thể liên quan đến bệnh ở người nằm trong vùng không mã hóa của bộ gene, vì vậy việc hiểu rõ cách những biến thể này ảnh hưởng đến biểu hiện gene và góp phần gây bệnh là vô cùng quan trọng. Tổ chức gene trong không gian ba chiều cung cấp một khung tham chiếu mạnh mẽ để dự đoán gene nào có khả năng bị tác động bởi các biến thể gây bệnh.
Hướng tới cái nhìn toàn diện hơn về bộ gene
Nghiên cứu này cho thấy ngày càng rõ rằng không thể hiểu đầy đủ chức năng của bộ gene chỉ bằng cách đọc trình tự DNA. Hình dạng và cách DNA gấp nếp cũng quan trọng không kém. Bằng việc làm rõ mối liên hệ giữa cấu trúc gene 3D, vòng lặp nhiễm sắc chất, hoạt động của gene và hành vi tế bào, công trình này đưa lĩnh vực di truyền học tiến gần hơn tới cái nhìn toàn diện về cách các chỉ dẫn di truyền vận hành bên trong tế bào sống.
Trong thời gian tới, Giáo sư Yue cho biết nhóm nghiên cứu hy vọng những công cụ này sẽ giúp giải mã cách sự “gấp nếp sai” của bộ gene góp phần gây ra ung thư, rối loạn phát triển và nhiều bệnh lý khác. Điều này có thể mở ra cánh cửa cho các phương pháp chẩn đoán và điều trị mới dựa trên cấu trúc gene.
Ông cho biết thêm, sau khi quan sát thấy các thay đổi trong cấu trúc gene 3D ở nhiều loại ung thư, bao gồm cả bệnh bạch cầu và u não, mục tiêu tiếp theo của nhóm là tìm hiểu cách những cấu trúc này có thể được nhắm mục tiêu và điều chỉnh chính xác bằng thuốc, chẳng hạn như các chất ức chế biểu sinh.
